与西方人群相比,东亚人群具高出血、低血栓风险——优化东亚患者抗栓策略(上)

2017-03-09 14:33 评论 0 条

“东亚悖论”提出者——
韩国国立庆尚昌原大学医院
郑英勋(Young-Hoon Jeong)教授专访(上)

抗栓治疗是缺血性心血管疾病治疗的重要手段之一,近期有部分针对东亚人群的研究提示,东亚患者接受抗栓治疗风险和获益与西方人群不尽相同。近期本报采访了韩国国立庆尚昌原大学医院Young-Hoon Jeong教授,对东亚人群的抗栓治疗话题展开深入讨论。Young-Hoon Jeong教授是国立庆尚昌原大学医院心血管中心主任、美国心脏学会(AHA)院士。多年来关注血小板功能研究,是“东亚悖论”的提出者,在《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)、《柳叶刀》(Lancet)、《美国医学会杂志》(JAMA)发表了多篇相关论著。本次采访内容我们将分两天为您呈现,敬请期待!
郑英勋(Young-Hoon Jeong)教授

综合因素影响血栓形成风险

Q:抗血小板治疗是冠心病治疗的基石之一,血小板激活是否是冠心病患者血栓形成最重要的原因?还有哪些因素会影响血栓形成风险?
A
这个问题的回答并不非常确定,在十余年前,很多医师都认为血小板激活是血栓形成的主要原因,但是随着研究进展,观点发生了变化。目前认为动脉粥样硬化血栓形成的机制复杂,主要是有三个因素共同造成的,此三个因素构成了魏尔啸三角(Virchow’s Triad),即循环停滞(血液流变学异常、分叉或狭窄病变所致的湍流);内皮功能损伤(内皮功能障碍、炎症或动脉粥样硬化);高凝状态(血小板功能异常,凝血、纤溶、炎症和代谢或激素等相关因素变化)。血小板激活是高凝状态的一个重要原因,但是其他因素也非常重要。如有研究提示,新型口服抗凝药(NOAC)阿哌沙班预防房颤患者卒中和体循环栓塞的获益显著优于阿司匹林,提示凝血酶也是血栓形成途径中的重要因素。

总而言之,血小板激活、凝血酶、血管剪应力、二磷酸腺苷(ADP)水平等因素均会对血栓形成造成影响,而以上因素还会互相影响,因此说血栓形成是一个非常复杂的问题,究竟何种因素才是最重要的,目前尚不明确。
Q:东亚人群的血栓形成风险和出血风险是否有其独特特点?其原因是什么?
A
目前认为东西方人群缺血出血风险差异的主要原因是血液粘稠度的不同,但此因素能否解释东西方人群所有的差异仍不清楚。有理论认为东亚人群颅内出血风险较西方人群高,既往认为此风险与血压及血管剪应力相关,但控制血压后仍发现东亚人群具有较高的颅内出血风险,因此血压并不是颅内高出血风险的唯一危险因素,血液粘稠度也应是因素之一。
东亚人群心血管疾病风险或更低

Q:与西方人群相比,东亚人群动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的发病和死亡风险是否具有差异?
A
目前并没有直接的头对头比较数据证实东亚人群心脏事件发病风险和死亡风险低于西方人群,但从目前的研究中可以发现一些线索。

美国疾病预防与控制中心(CDC)的数据提示,1980-2001年间,美国人群的心血管事件死亡率逐年下降,不同人种死亡风险不一,由高至低分别为非洲裔人群、高加索裔人群、西班牙裔人群、印第安裔人群、亚裔人群。一项分析静脉血栓栓塞(VTE)发病风险的研究[Thromb Res 2009, 123: S11]提示,非洲裔美国人群的VTE风险显著较高,高加索裔人群、西班牙裔人群、亚裔人群的VTE风险则依次降低。弗雷明汉(Framingham)风险评分是西方人群中常用的心血管疾病危险分层工具,但有研究提示此评分高估了东亚人群的冠心病风险。针对中国人群的研究[JAMA, 2004, 291(21):2591]提示,中国人群的实际10年心血管疾病发病率低于Framingham评分预估值。日本学者的研究[J Atheroscler Thromb, 2014, 21(8):784]也支持这一结论。REACH研究[JAMA, 2010, 304(12):1350]纳入29个国家3647个中心的4万5千余例受试者中,有接近20%的患者来自亚洲。4年随访结果提示,与非亚洲人群相比,亚洲人群更少应用他汀和阿司匹林;而与其他种族人群相比,日本人群心血管事件风险降低30%。此外,还有研究[Curr Cardiol Rep, 2014, 16(5):485]提示,在置入药物洗脱支架(DES)后,不同人种的支架内血栓风险不同,亚洲人群的风险较西方人群更低。综上所述,虽然不同人种人群均具有相同的心血管事件风险如年龄、性别等,但很多间接数据提示东亚人群的心血管事件风险与其他人种具有区别,发病风险和死亡风险或更低,这需要进一步的研究获得直接证据以验证。
东亚悖论:东亚人群具低血栓形成风险与高出血风险

Q:您提出了“东亚悖论”这一理论,您能否详述一下此理论提出的背景和循证证据?
A
我在从事临床研究伊始即专注于血小板功能测试,除在韩国本土外还与美国学者开展合作,收集非洲裔、高加索裔等不同人群的数据,最终发现除心血管事件风险不同外,东西方人群对P2Y12受体抑制剂的反应性也不同。采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)可发现东亚人群的氯吡格雷治疗后血小板高反应性(HPR)临界值更高[Curr Cardiol Rep,2014, 16(5):485]。若采用西方标准可发现东亚人群的HPR发生风险约为西方人群的2~3倍。

此外,一系列临床研究也显示了东西方人群对于抗血小板治疗的反应不同。如同样采取氯吡格雷负荷剂量300 mg继以75 mg每天1次(qd),东亚人群随访7个月后TIMI定义大出血风险达2.2%,西方人群随访14.5个月后此比例仅为1.7%[Circ J 2014, 78(7):1577]。同样采用替格瑞洛和氯吡格雷进行比较的PHILO研究[Circ J 2015, 79(11):2452]结果与PLATO全球结果亦不相同,提示东亚人群应用替格瑞洛发生PLATO定义大出血的风险是全球人群的2.2倍(PHILO研究10.3%,PLATO研究4.7%),应用氯吡格雷的出血风险则是全球人群的1.7倍。

基于东西方人群心血管疾病风险、药物反应等多方面的不同,我提出了“东亚悖论”,即与西方人群相比,东亚人群显示出较低的血栓形成风险和较高的出血风险(无论是否接受抗血栓治疗);与西方人群相比,东亚人群接受抗血小板治疗的反应不同。
东亚研究揭示新型P2Y12受体抑制剂的出血风险

Q:自2013年以来,一系列东亚急性冠脉综合征(ACS)人群应用新型P2Y12受体抑制剂的研究发布,您能否简要介绍一下相关结果?
A
PHILO研究纳入来自日本、韩国、中国台湾的801例ACS患者,采用标准剂量的替格瑞洛[负荷剂量180 mg继以90 mg每日2次(bid)]或氯吡格雷(负荷剂量300 mg继以75 mg qd)治疗,随访12个月结果显示,替格瑞洛与氯吡格雷组相比,并未减少复合心血管事件风险(由心肌梗死、卒中或血管原因死亡组成,9.0%对6.3%,风险比=1.47),患者总的大出血风险甚至升高了1.5 倍(替格瑞洛组10.3%对氯吡格雷组6.8%,风险比1.54),提示对于东亚患者标准剂量替格瑞洛不仅没有临床获益还大大增加了出血风险。

KAMIR-NIH研究纳入2011年11月-2015年12月韩国国家卫生研究所急性心肌梗死登记研究队列中成功接受血运重建治疗的急性心肌梗死患者11732例,其中7568例接受氯吡格雷治疗,2469例接受新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛或普拉格雷治疗。倾向评分匹配后的1年随访结果提示,新型P2Y12受体抑制剂组患者主要不良心脑血管事件(MACCE)累积发生率与氯吡格雷组无显著差异,氯吡格雷组患者MACCE发生率甚至更低(3.3%对3.1%,风险比1.03,P=0.867),而新型P2Y12受体抑制剂组患者BARC出血定义2型、3型及5型出血风险显著升高(8.9%对3.7%,风险比2.45,P< 0.001),提示普拉格雷和替格瑞洛相较于氯吡格雷未显示出缺血获益,反而显示出了出血风险,此项研究结果已提交《美国心脏病学会杂志》(JACC)等待发表。

[编者注:KAMIR-NIH研究前期结果已于2016年发表(Int J Cardiol 2016, 215:193),共纳入韩国国家卫生研究所急性心肌梗死登记研究队列中成功接受血运重建治疗的8010例急性心肌梗死患者,1377例应用标准剂量替格瑞洛治疗,6633例接受氯吡格雷治疗。倾向评分匹配(1377对)后发现,两组患者由6个月时心脏死亡、心肌梗死、卒中或靶血管血运重建风险无差异(4.2%对4.9%,P=0.499)。然而,替格瑞洛组患者院内TIMI大出血及小出血风险均升高(分别为2.6%对1.2%,P=0.008;3.8%对2.5%,P=0.051)]。

日本学者在开展研究时,可能考虑到新型P2Y12受体抑制剂标准剂量对于东亚人群而言疗效过于“ 强烈”,故选择了标准剂量普拉格雷的1/3 即3.75 mg 开展研究[PRASFIT-ACS研究,Circ J, 2014, 78(7):1684],纳入1363例ACS患者随机接受普拉格雷(负荷剂量20 mg继以3.75 mg qd)或氯吡格雷(负荷剂量300 mg继以75 mg qd)治疗,随访24周后发现普拉格雷组患者主要不良心脏事件(MACE)风险较氯吡格雷组患者下降23%,而两组患者非冠状动脉旁路移植术(CABG)相关大出血风险相似。

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