习惯性流产注射丈夫淋巴细胞的疗法靠谱吗?

2017-03-01 17:19 评论 0 条

所谓的生殖免疫抗体治疗是什么?
原因不明性习惯性流产(Unexplained habitual abortion , UHA)是妊娠常见并发症之一, 病因迄今不甚明了。除了胚胎染色体异常,还有部分跟孕妇先天性子宫畸形、自身免疫或其他器质性病变有关,大多数情况下是难以找到一个准确原因的。

以往有些研究认为,反复自然流产的发生与母体缺乏封闭抗体有关,母体免疫机能失调,不能产生封闭抗体的物质,以致免疫机能在识别过程中收到错误信息,将子宫内孕育着的胎儿当成是“外来侵略者”,从而将胎儿排斥。流产次数越多的患者,其体内封闭抗体缺乏的可能性越大。所以很多医院对于两次以上自然流产或胎停的女性,都会开个单子,查封闭抗体去。

问题是,在临床上封闭抗体阴性的女性太多了!有些人甚至预测阴性率高达80-90%以上,甚至连成功怀孕的女性也不例外。但这个事实似乎被很多医院忽视了:既然封闭抗体是阴性,就来接受治疗争取转阳吧。

1981 年,Talyor 和Beer两位医生创立了主动免疫疗法治疗原因不明性习惯性流产,他们采用丈夫或无关第三个体外周血中提取的淋巴细胞进行主动免疫治疗,结果接受治疗的4名孕妇有3名妊娠成功,生下了健康的婴儿。

这种疗法的思路是通过皮内注射白细胞,刺激母体产生适当的免疫反应,产生封闭抗体,这样就可以创造出不排斥胎儿落地生根的适宜环境了。

没用?禁了吧

在之后20年间,欧美各国的医疗机构谨慎尝试了这种疗法,有些研究认为它有效,有些则认为根本没用。

中国则是在90年代末至2000年初,开始初步试验这种疗法,各个机构称呼不一,包括“封闭抗体治疗”、“生殖免疫疗法”、“主动免疫疗法”等,所采取的治疗方式也各有不同。有的是使用女性患者丈夫作为供血者,有的使用丈夫兄弟(多见于丈夫患有乙肝或其他传染病)的淋巴细胞,还有些提取的是健康第三方的淋巴细胞。

到了2002年1月,美国食品药品监督局(FDA)向医疗机构发出了一封公开信,题为《Lymphocyte Immune Therapy (LIT) Letter》(淋巴免疫疗法之公函),叫停该疗法。

信件称:

FDA注意到一些医疗同仁在使用同种异地人类细胞作为反复流产的治疗手段。这种疗法往往被称为LIT。我们想要提醒的是,FDA对这类细胞制品拥有管辖权,请参照FDA关于生物制品的有关规定。

FDA评估了这类细胞的制备工艺、临床前和临床数据,以衡量其安全和效用。我们尤其关注到以下几点:

文献报告(《柳叶刀》,Vol.3541999年7月31日,365)指出,接受LIT的女性随后发生的流产率高于未接受该细胞产品治疗的女性。

无论LIT是使用这些女性配偶还是其他供体的细胞/细胞制品,这些细胞/细胞制品的制备和给药都会对受者带来危险(比如提供了未经灭菌的细胞制品,传播传染病)。

在信件最后,FDA强调称,

我们提醒所有机构、生死中心和正在提供同种异体细胞或细胞制品流产疗法的医生注意,在向FDA递交新药研究申请之前,不得开展任何此类治疗。只有在申请获得许可后,方得进行相关临床研究。

自此,美国不再提供商业化的生殖免疫治疗,仅在少数科研机构进行临床实验。

全球共识:弊大于利
到了2006年,关于生殖免疫疗法出现了一篇最重要的研究,这篇题为《Immunotherapy for recurrent miscarriage (Review)》(习惯性流产免疫疗法法(综述))的论文由Cochrane协作网完成,论文很长,52页,但是谢天谢地,它提供了一段白话文,简明扼要地概括了研究结论:

免疫疗法没有降低有反复流产史的女性再度流产的风险。

这份综述纳入了涉及1137位女性的20份随机对比试验,研究的时间跨度为1985-2004年,共包括11个国家,其中含四种不同的免疫疗法:使用来自女性配偶的白细胞(12项试验,641名女性);使用来自第三方捐赠者的白细胞(3项试验,156名女性);从早期胚胎中获取的制品(1项试验,37名女性);以及从血液中提取的抗体(静脉注射免疫球蛋白)(8项试验,303名女性)。

回顾上述试验,我们发现在改善反复流产史女性的活胎率、降低再度流产方面,上述治疗均未产生优于安慰剂效应的益处。

在美国生殖医学学会形成的委员会意见、英国皇家妇产科医师学院做出的《反复性流产调查与治疗》等权威指南中,也都引用了上述Cochrane综述,认为生殖免疫治疗没有显著益处,不应用于针对反复流产女性的常规治疗。

风景此处独“好”
搜索英文和中文文献,你会感觉仿佛置身两个世界:2000年以来,欧洲、美国关于生殖免疫治疗的论文日渐稀少,而中国的相关论文在2006年前后增加,此后年年都有不少,而且多数对该治疗得出了相当有利的结论。

对此,业内已经有部分医生和学者提出了质疑,比如妇产科医师龚晓明就在微博中表示:“把丈夫的淋巴细胞到女方的身体里面来治疗习惯性流产,这本来就是很没有证据的事情,有些医院在做我一直表示反对。而且我一直觉得也是危险的事情,你怎么去确保不传播血源性传染病?”协和医院妇产科主任郁琦也称:“封闭抗体检查的方法本身不准确,免疫治疗针对什么样的反复流产也不清楚,能改善什么指标也不知道。”

可是,少数医生的声音似乎敌不过大环境——做相关治疗的医院实在是数不胜数,从民营到三甲。而接受治疗的女性范围也在扩大,怀孕三次甚至才胎停一次或两次的女性往往也要听从建议或主动要求做封闭抗体检测,接着承受皮肉之骨和漫长的治疗。

标准的治疗是这样的:取病人配偶肘静脉血 ,抗凝,常规分离 、浓缩提取淋巴细胞, 用9g /LNaCl 溶液洗涤干净后稀释。 在病人前臂三角肌处皮下 、皮内各注射3点 , 共1mL 。 每3周1次,4 次为1个疗程 。 治疗2个疗程 。

据接受过治疗、渴望做妈妈的女性友人说:打那几针真的很疼,有时会觉得眩晕,伤口还可能留疤,可是总比一次次承受流产的痛苦要好。

如果她们知道,这种每次收费300元~700元/不等,2个疗程花费至少数千元的治疗,并不一定能给她们带来期待的疗效,反而会让她们承受针刺的痛楚和眩晕,漫长的等待与失望,甚至感染传染病的危险,她们会怎么想?

一起悲剧性的事件发生后——不管那是医疗事故导致的院内感染,还是本来用于治疗流产的疗法反而增加了流产风险,最关键的是梳理原因、评估流程、寻找漏洞、制订对策。到了此时,还有什么理由不重新检讨生殖免疫抗体疗法的临床证据,评估这种疗法的适用范围呢?
龚晓明医生补充:
习惯性流产的治疗中,存在着很多误区,其实人群中每次的怀孕均有15~20%左右的流产率,人群中连续两次流产的发生率在1-2%左右,一旦有了2次流产以后,作为患者就容易出现紧张情绪,开始寻找各种治疗方法,但是实际上这个时候就是做各种检查,也只有不到40%的患者发现得了病因,而60%的患者在再次怀孕的时候会正常,在经过各种“治疗”之后,往往误以为是治疗的结果,如何在诸多治疗方案中找到有效的疗法,就需要很多研究,尤其是随机对照研究的结果,Cochrance Libarary是汇总全球医学研究的医学数据库,汇总了多个研究的Meta分析是比较可靠的结果,前述Meta分析的结果提示了,LIT治疗是无效的,所以理应有了一个明确的结论。国内很多医院还在开展这项治疗,是和历史原因有关,刚开始是国内知名医院在开展这项治疗,后来全国各家医院都去学习,于是乎在全国各地遍地开花,经验医学下认为有效的方法,在当今医学越来越讲循证证据的情况下,应该停止了。当然不排斥继续进行这方面的研究,但是应该病人知晓且免费。

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